13-03 Agentes de contraste para el espacio del fluido extracelular basados en gadolinio
Los agentes de contraste paramagnéticos de bajo peso molecular se distribuyen en los espacios intravascular y del fluido extracelular del cuerpo (véase también: captación tisular). Así, se los conoce también como agentes del espacio ECF. De entre los agentes de contraste positivos, son los más comunes y básicamente los únicos vendidos y usados (Tabla 13-03). Son hidrosolubles y no específicos de tejido. La mayoría no se une a proteínas. Su efecto es causado por su ión metálico central que contiene electrones desapareados, y su relajación depende de la dosis y/o intensidad del campo magnético.
Con sus siete electrones desapareados y un tiempo de relajación electrón-spin relativamente largo, el gadolinio posee la mayor habilidad para alterar los tiempos de relajación de protones adyacentes (las más altas relaxividades r1 y r2: cf. Tabla 13-02; cf. también Capitulo 12).
13-03-01 Quelatos
Dado que los metales aptos para ser agentes de relajación y sus sales son tóxicos, tienen que ser unidos en complejos estables en los cuales puedan mantenerse seguros hasta su excreción. Estas moléculas orgánicas complejantes son llamadas quelantes, de la raíz griega para la palabra “garra”. La unión debe ser tan fuerte como sea posible para contrarrestar la labilidad del compuesto y prevenir la liberación de gadolinio “libre” en el cuerpo humano [⇒ Laurent 2001 + 2006]. Los quelatos aparecen como moléculas lineales (o estiradas), o cíclicas (macrocíclicas) (Figura 13-04).
Figura 13-04: |
Entre estos quelantes se encuentran DTPA, DTPA-BMA, DTPA-BMEA, DOTA, DO3A-butrol y HP-DO3A. Unido a ellos, el gadolinio forma complejos hidrosolubles de bajo peso molecular, los agentes de contraste resultantes, que son excretados a través de los riñones. Gd-DTPA y Gd-DOTA son llamados agentes iónicos, mientras que Gd-DTPA-BMA, Gd-DTPA-BMEA, Gd-DO3A-butrol y Gd-HP-DO3A son llamados no iónicos. En este contexto, los términos globalmente cargados y globalmente neutros, respectivamente, serían mejores. Las relaxividades de todos estos agentes son similares en agua, pero pueden diferir en suero y plasma.
Compuestos adicionales incluyen al gadolinio unido a los quelantes BOPTA, EOB-DTPA y ligandos similares que son un poco más lipofílicos y se eliminan por vía hepatobiliar además de renal. Las relaxividades de estos agentes pueden ser mayores porque pueden unirse a proteínas. Son, sin embargo, extremadamente dependientes de la intensidad del campo con un pico alrededor de 0.7 T y, en el caso de EOB-DTPA, una caída aguda después perdiendo el 30% de su relaxividad a 1.5 T y el 60% a 3.0 T.
La figura 13-05 ilustra la relaxividad de los agentes de contraste para el espacio del fluido extracelular versus la intensidad del campo magnético.
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Figura 13-05:
Relaxividades r1 (en plasma; concentración 1mM; por segundo; 37° C) de seis agentes de contraste comúnmente usados para el espacio del fluido extracelular basados en gadolinio en función de la intensidad del campo (T = Tesla).
Ejemplo de datos de r1 a 1.5 Tesla (en plasma; desviación estándar aprox.10%): MultiHance 8.3; Dotarem 4.8; Gadovist 5.2; Magnevist 4.8; Omniscan 4.8; ProHance 4.5.
Las mediciones relaxométricas para obtener estos datos fueron realizadas en el Laboratorio de RMN de la Universidad de Mons, Bélgica.
Desconfía de presentaciones en catálogos de mercadeo, muchas veces son deliberadamente engañosas.
La relaxividad de los compuestos cae con la intensidad del campo. Los agentes para el espacio del fluido extracelular son más potentes en campos bajos y medios; en campos altos y ultra-altos pierden parte de su eficacia [⇒ Rinck 1999a]. Con la excepción de gadobenato de dimeglumina (MultiHance; curva azul clara), el resto de agentes muestran perfiles de relaxividad similares en todas las intensidades de campo.
Se están realizando esfuerzos para crear agentes de contraste específicos para equipos con campos ultra-altos, la mayoría de ellos agentes T2. Se verá si llegan al mercado; el limitado número de exámenes clínicos de IRM realizados con campos ultra-altos (>2.5 Tesla) impide el ya en sí costoso desarrollo de estos compuestos.
13-03-02 Dosis
Con una excepción, la formulación clínica regular de todos los compuestos basados en Gd para el espacio del fluido extracelular contiene gadolinio a la concentración 500 mM. Aumentar la dosis del agente de contraste por encima de la dosis recomendada (por ej., más de 0.1 mmol/kg peso corporal = 0.2 mL/kg peso corporal) puede tener tanto efectos beneficiosos como indeseables (Figuras 13-06 y 13-07). Dependiendo de la intensidad de campo, puede facilitarse la detección de pequeñas lesiones en el SNC que tienen una mínima ruptura de la barrera hemato-encefálica.
Figura 13-06:
Simulación de la influencia de diferentes concentraciones tisulares de agentes de contraste para el espacio del fluido extracelular basados en Gd y la intensidad del campo magnético sobre el contraste en un glioblastoma. Secuencia SE fuertemente potenciada en T1, sin ajuste de campo.
Curva roja = media dosis; amarilla = dosis normal de 0.1 mmol/kg peso corporal; azul clara = doble dosis; verde = dosis óctuple.
Las curvas corresponden al contraste entre el glioblastoma y la sustancia blanca después del realce. Antes del realce, el contraste entre el glioblastoma y la sustancia blanca es negativo (el tumor es oscuro; su curva de contraste es inferior a media dosis pero no está representado en la Figura 13-06).
Solo las dosis normal (amarilla) y la doble (azul clara) proporcionan suficiente contraste en todos los campos. Aumentarlas es contraproducente (8x). El comportamiento es similar para el meningioma en la Figura 13-07.
Figura 13-07:
Simulación de la influencia de diferentes dosis de un agente de contraste para el espacio del fluido extracelular basado en gadolinio en un meningioma a 1.5 Tesla. Secuencia SE potenciada en T1. Nótese que a altas dosis el efecto de realce de T1 del agente de contraste se pierde porque predomina el T2. El mejor realce se visualiza a la dosis recomendada y al doble de la dosis recomendada.
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En otros tipos de patologías, un aumento de la dosis por encima de la recomendada puede llevar a la pérdida del contraste. Esto ocurre porque el acortamiento de T2 permanece y puede predominar su influencia para el contraste de la imagen. Lo mismo sucede al disminuir la dosis del agente de contraste, que en muchos casos es contraproductivo.
Aumentar la dosis, por ej. en angiografía por RM, por encima de la dosis recomendada o bien repetir exploraciones con contraste en un corto periodo de tiempo puede llevar a efectos secundarios tardíos (ver fibrosis nefrogénica sistémica, NSF/FNS).
Como excepción, gadobutrol (Gadovist, Gadavist) se vende al doble de la concentración normal (1M) y se aplica a la mitad del volumen respecto al resto de agentes de contraste para el espacio del fluido extracelular (0.1 mL/kg peso corporal para 0.1 mmol/kg peso corporal). De acuerdo con la FDA, el poder molar único del gadobutrol representa un riesgo de sobredosis del fármaco [⇒ Stinson]. Sin embargo, como gadobutrol es un compuesto macrocíclico, dar el doble del volumen recomendado (doblar la dosis recomendada) no debería ser considerado perjudicial.
13-03-03 Tiempos y parámetros de imagen
Tiempos. La captación de estos agentes es relativamente rápida. La imaginería convencional aprovecha la captación tras 4-5 minutos; con frecuencia, la adquisición de la imagen comienza a los 2 minutos. Dependiendo del tejido, el pico de realce local en el espacio extracelular se alcanza de 5 a 30 minutos tras la inyección.
El Capítulo 16 describe con mayor detalle el tránsito del agente de contraste en órganos y tejidos tras una inyección lenta o una en bolo.
Parámetros de imagen. Dado que los agentes de contraste paramagnéticos son agentes-T1, su efecto es más pronunciado en imágenes por RM potenciadas en T1, por ejemplo en imágenes con secuencias spin-eco con tiempos de repetición y de eco cortos, y en imágenes con secuencias de gradiente-eco con tiempos de repetición cortos y un ángulo de inclinación elevado (50°-90°).
Las imágenes potenciadas en densidad protónica mostrarán realce. Sin embargo, el agente de contraste pierde la mayoría de su eficacia en las imágenes potenciadas en T2; en muchos casos, incluso se puede observar un comportamiento isointenso (Figura 13-08).
En general, los protocolos para obtención de imágenes deberían incluir una adquisición potenciada en T1 pre-contraste para excluir o diferenciar patologías con una alta intensidad de señal, tales como hematomas, e imágenes potenciadas en T2 para excluir patologías tales como pequeñas lesiones edematosas de sustancia blanca. La adquisición únicamente de imágenes pre- y post- contraste potenciadas en T1 no es recomendable en estudios cerebrales si se trata de descartar patologías no conocidas.
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Figuras 13-08 a and b:
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El paciente presenta un gran meningioma frontal izquierdo, que es fácilmente visible en las imágenes sin contraste, sobre todo por su efecto masa y el edema perilesional que brilla en las imágenes potenciadas en T2. Sin embargo, este caso es un buen ejemplo del patrón de realce de los agentes de contraste con gadolinio. Este tipo de tumor brilla en imágenes potenciadas en T1 y aún realza en las potenciadas en ρ. Las imágenes potenciadas en T2, sin embargo, muestran el mismo patrón de realce antes de la inyección del contraste que después. Si el meningioma o lesiones realzadas similares son muy pequeñas y no muestran signos indirectos, sólo el realce con contraste revelará la patología (ver también la Figura 13-03 y Figura 13-07).
13-03-04 Captación tisular e indicaciones
El desarrollo diagnóstico de agentes de contraste paramagnéticos de bajo peso molecular se enfocó inicialmente en su uso sobre las lesiones del sistema nervioso central (SNC), una indicación en la cual la IRM simple había encontrado su mayor campo de aplicación.
Los agentes de contraste para el espacio del fluido extracelular no cruzan la barrera hemato-encefálica (BHE) intacta. De modo que en un SNC sano, solo se observa un claro realce en las regiones que carecen de esta barrera, tales como los plexos coroideos. Un realce normal también se puede observar en otras estructuras cerebrales tales como la glándula pituitaria, el infundíbulo, el seno cavernoso, la duramadre y la mucosa nasal. También puede haber un realce de los vasos sanguíneos, particularmente durante el primer paso del agente de contraste (Figura 13-09).
Figura 13-09: |
Una ruptura patológica de la BHE permite que los agentes de contraste paramagnéticos crucen al espacio extracelular y alteren, de forma local, la relajación T1. Esto ocurre en una variedad de patologías tales como tumores, infecciones, desmielinización aguda, etc. El efecto realzador de contraste del agente de contraste combinado con la facilidad que ofrece la IRM para demostrar una lesión en distintos planos (sagital, coronal y transversal) ha resultado de utilidad en las planificaciones pre-operatoria y pre-irradiación, así como en el seguimiento durante y después del tratamiento.
Entre otras de sus aplicaciones, los compuestos de gadolinio han demostrado ser especialmente útiles para incrementar la tasa de detección de metástasis y de pequeños tumores, y para mejorar la caracterización tumoral, en esta última, al permitir la diferenciación entre el tejido tumoral viable (buena perfusión versus BHE lesionada o ausente) de la necrosis central y del edema circundante o del tejido no comprometido macroscópicamente.
Los tumores benignos isointensos, tales como meningiomas y hamartomas se encuentran entre las principales indicaciones del uso de agentes de contraste paramagnéticos. Los neurinomas acústicos, especialmente los de pequeño tamaño ubicados dentro del canal auditivo interno, presentan un claro realce. En los tumores malignos, los agentes de contraste pueden ayudar a delimitar el tumor y el edema. Algunas veces, la ausencia de realce tiene tanto valor como su presencia, por ejemplo, al intentar diferenciar entre un astrocitoma de bajo grado localizado en la superficie cortical y un meningioma o para diferenciar pequeñas lesiones vasculares de la sustancia blanca de las lesiones metastásicas. También se puede observar realce tisular en algunos procesos infecciosos (por ejemplo, toxoplasmosis y tuberculoma).
Una cobertura más amplia de los aspectos clínicos puede encontrarse en los libros de texto relevantes.
La Figura 13-10 ilustra un ejemplo de la capacidad de un agente de contraste basado en Gd intravenoso para realzar tumores cerebrales. La aplicación del agente de contraste permite una delimitación y definición de la extensión tumoral (con algunas limitaciones ya explicadas en la Figura 13-10).
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Figura 13-10:
Fila superior: Tumor cerebral maligno.
(a) Imagen potenciada en densidad protónica; (b) imagen potenciada en T2; (c) imagen potenciada en T1 sin contraste; (d) imagen potenciada en T1 con contraste.
Aunque es obvia la existencia de una gran masa que desplaza los ventrículos laterales, es imposible una exacta delimitación del tumor en las primeras tres imágenes. El edema se observa muy bien en la imagen potenciada en T2, pero las áreas oscuras del tumor están pobremente delimitadas. Solo después de la administración de Gd-DTPA el tumor se vuelve brillante y sus partes activas están mejor visualizadas.
Fila inferior: Explicación gráfica de la histología correspondiente. El agente de contraste solo realza la ausencia o ruptura de la barrera hemato-encefálica y las lesiones muy vascularizadas.
(a) y (b) mágenes potenciadas en T1 y en T2 previas a la administración de contraste, de un tumor altamente maligno similar al observado en la fila superior; (c) la imagen potenciada en T1 luego de la administración de contraste - que corresponde a (d) en la fila superior; y (d) extensión tumoral microscópica actual a través del cuerpo calloso, no demostrada en las imágenes de RM. La imagen realzada muestra solo la región tumoral, con el efecto en la barrera hemato-encefálica.
Las aplicaciones de los agentes de contraste fuera del SNC incluyen el sistema musculoesquelético, patologías de nariz-oído-garganta, el corazón, riñones y suprarrenales, enfermedades ginecológicas, linfomas, articulaciones y mama. En los exámenes de mama por RM la aplicación de un agente de contraste basado en gadolinio es obligatoria [artículo de revisión: ⇒ Rinck 1999b]; sin embargo, estudios clínicos han revelado que en mamas con malignidad uno de los compuestos (gadobutrol, Gadovist) usado para realce en exámenes por RM sobrestima la extensión de la malignidad confirmada por histología en hasta un 50% de los pacientes [⇒ GEMMA 2014].
Con el fin de aumentar la especificidad, uno de los métodos utilizados fue la explotación de técnicas más rápidas en IRM. Estas técnicas redujeron los tiempos de adquisición de imagen de varios cientos de segundos por imagen, inicialmente, a menos de 100 segundos y posteriormente a menos de 10 segundos. Actualmente puede realizarse un seguimiento de la captación de agentes de contraste por los diferentes órganos (estudios dinámicos). Los detalles de dichas técnicas se describen en el Capítulo 16.
13-03-05 Efectos adversos
Efectos adversos agudos y precauciones: Los compuestos de Gd son considerados seguros, con la ocurrencia de efectos adversos agudos en menos del 3% de los pacientes; el número de efectos secundarios parece ser menor que los ocurridos tras la administración de medios de contraste radiológicos. Los efectos secundarios más comunes incluyen, dolor de cabeza, náuseas y vómitos, así como reacciones locales en el sitio de inyección. En pacientes con historia de alergias y asma, la aplicación de agentes de contraste debe ser cuidadosamente considerada. Las reacciones anafilácticas severas son raras, pero han sido reportadas. Por consiguiente, una adecuada supervisión del paciente luego de la inyección del agente y el acceso a una unidad de cuidados intensivos, deben estar garantizados [ver por ejemplo ⇒ ACR 2010].
Efectos adversos tardíos. En los inicios de los estudios y del desarrollo de estos agentes de contraste, su temida toxicidad estaba asociada con la posible competencia con iones endógenos, tales como el zinc y el calcio. Tal intercambio, conocido como transmetalación, libera el gadolinio del quelato, dentro del organismo. Cuando están disueltos en agua, todos los complejos comerciales disponibles son muy estables, solo una molécula de las millones o billones que los conforman, libera su gadolinio. Sin embargo, cuando están dentro del cuerpo humano, el desafío de otros iones que quieren remplazar al gadolinio, hace que estas moléculas se comporten de una manera diferente. Esto ya fue señalado en 1988 [⇒ Meyer, ⇒ Tweedle].
Los iones de gadolinio tienen tres cargas positivas. Si el quelato lleva tres cargas negativas (como en Omniscan, ProHance, Gadovist, and Optimark), la carga global es cero (globalmente neutro). Si lleva más cargas negativas (como en Dotarem, Magnevist, MultiHance, and Vasovist), la carga global es negativa (globalmente cargado). Sin embargo, esta no es la clave de la estabilidad, ya que los compuestos macrocíclicos son los más estables, independientemente de que estén cargados (Dotarem) o sean neutros (ProHance y Gadovist; cf. Figure 13- 04). Para los otros agentes de contraste, los llamados quelatos de cadena abierta o lineales (Omniscan, Magnevist, MultiHance, Vasovist, y Optimark), la situación es diferente: las pruebas analíticas muestran que su habilidad para retener el ion de gadolinio es más débil. Entre estos compuestos, los cargados negativamente, Magnevist, MultiHance, Vasovist, y Optimark son más estables que el agente neutro Omniscan [⇒ Laurent 2001 + 2006, ⇒ Pietsch, ⇒ Sieber, ⇒ vander Elst].
Así, desde un punto de vista químico, algunos agentes minimizan el riesgo de efectos adversos tardíos, siendo por ende preferidos por sobre otros. En general, la dosis recomendada no debe excederse y debe permitirse un periodo de tiempo suficiente para la eliminación de la droga antes de cualquier nueva administración.
Las elevadas dosis y/o exámenes repetitivos han llevado al desarrollo de severos (mortales o mutiladores) efectos adversos tardíos (fibrosis nefrogénica sistémica, FNS) en pacientes con falla renal severa o daño renal agudo. Esto se describió ya en 1997; la conexión con los agentes de contraste basados en gadolinio la hizo Grober en 2006 [⇒ Grobner]. Un "brote epidémico" ocurrió en Dinamarca poco tiempo después [⇒ Bennett, ⇒ Marckmann]. En general, en aquellos casos en donde un agente específico fue identificado, el más comúnmente reportado fue gadodiamida (Omniscan), seguido de gadopentetato de dimeglumina (Magnevist), y gadoversetamida (Optimark) [⇒ Krefting]. En estos pacientes, Omniscan, Optimark, y Magnevist están contraindicados.
Depósitos de gadolinio también han sido encontrados, después de exámenes de RM en serie, en el tejido cerebral de algunos pacientes sin enfermedad renal. La evidencia sugiere firmemente que los depósitos de gadolinio pueden rastrearse a los agentes lineales gadodiamida (Omniscan) y gadopentetato de dimeglumina (Magnevist), pero no al agente macrocíclico gadoterato de meglumina (Dotarem) [⇒ Kanda 2014 + 2015, ⇒ Radbruch].
En general, se debe dar preferencia a los agentes macrocíclicos, así como a los agentes eliminados tanto por el hígado como por el riñón.
La triste historia de efectos adversos tardíos de una serie de agentes de contraste basados en gadolinio es otro episodio de ignorancia y atrevimiento a expensas de otras personas (los pacientes).
Un comentario…
… y unos años más larde: Se repite la vieja historia.
Un comentario de seguimiento.